di Vincenzo Di Marzo
L’Endocannabinoid Research Group (ERG) è un gruppo di ricerca multidisciplinare fondato nel 1995 dal Prof. Vincenzo Di Marzo nei laboratori dell’Istituto di Chimica Biomolecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche (ICB-CNR) di Pozzuoli (NA). A tale gruppo aderirono, e contribuirono alla sua nascita, vari Istituti di ricerca del CNR e Università dell’area napoletana e salernitana (Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli” e Università degli Studi di Salerno). Storicamente l’oggetto della ricerca scientifica dell’ERG è lo studio degli Endocannabinoidi e delle ammidi bioattive degli acidi grassi a lunga catena. Tuttavia dal 1995 ad oggi la conoscenza del Sistema Endocannabinoide e lo studio degli elementi che ne fanno parte si è estesa notevolmente. Infatti, le scoperte dell’ultimo decennio hanno suggerito di espandere la nostra visione di tale sistema e di considerarlo come un vero e proprio –oma, rinominato quindi “endocannabinoidoma”.
In ambito medico scientifico il termine “Sistema Endocannabinoide - ECS” fa riferimento a un numeroso gruppo di molecole che nel nostro organismo adempie alla produzione e funzione dei due principali mediatori lipidici endocannabinoidi noti come Anandamide (AEA) and 2-Arachidonoilglicerolo (2-AG). Sin dalla loro identificazione, è apparso evidente come sia l’AEA che il 2-AG giochino un ruolo di rilievo nel preservare l’omeostasi delle cellule, dei tessuti, degli organi e dell’organismo. Alterazioni dell’attività dell’AEA e del 2-AG sono state descritte in una pletora di disordini che interessano non solo il sistema nervoso centrale ma anche organi e tessuti periferici.
Nell’ambito delle Neuroscienze notevoli contributi sono stati forniti dall’ERG allo studio dell’endocannabinoidoma a partire dalla prima identificazione e caratterizzazione degli enzimi DAGLa e b, che giocano un ruolo chiave della biosintesi del 2-AG (Bisogno et al., JBC 2003), fino allo studio molecolare dei percorsi di segnalazione endocannabinoide-mediata fisiologicamente rilevanti e per i quali è stato dimostrato il ruolo omeostatico, in particolare nella regolazione ipotalamica dei circuiti dell’appetito (Di Marzo et al., Nature 2001; Cristino et al., PNAS 2013), nonché della loro disregolazione che sottende l’ obesità (Morello et al., PNAS 2016).
Ricerche dell’ERG hanno inoltre dimostrato come la modulazione del sistema endocannabinoide attraverso tools farmacologici o molecolari, anche mediante l’interazione con i recettori canale TRP(V), possa rappresentare una valida strategia terapeutica per il trattamento di patologie più o meno rare per le quali ad oggi non esiste ancora un trattamento terapeutico efficace. Esempio di ciò sono gli studi dove si dimostra come gli effetti neuroprotettivi che il cannabidiolo (CBD) ha in diversi modelli sperimentali di epilessia siano dovuti ad attivazione e veloce desensitizzazione del recettore canale TRPV1. Queste prove scientifiche corroborano, pertanto, l’impiego del cannabidiolo (oggi farmaco approvato FDA) come valida strategia terapeutica per il trattamento di alcune delle più severe forme di epilessia pediatriche farmaco resistenti come le Dravet e Lennoux Gasteau (Iannotti et al., ACS Chem Neurosci. 2014; Di Marzo, Nat Rev Drug Discov. 2018).
Gli sforzi del gruppo si concentrano anche sullo sviluppo di approcci di targeted lipidomics per identificare nuove molecole correlate agli endocannabinoidi ed investigarne il loro ruolo biologico sia in modelli di disordini neurodegenerativi che di trauma cranico. In particolare, molto recentemente, il gruppo ha dimostrato come nell’insula di un modello murino di mild-TBI il trauma producesse un aumento considerevole di un membro poco conosciuto della famiglia delle N-aciliglicine, l’N-oleoilglicina (OlGly), in grado di ridurre la preferenza alla nicotina e i sintomi da astinenza, fenomeno riportato essere associato ad alcune forme di mild-TBI (Donvito, Piscitelli et al., Neuropharmacology. 2019).
In aggiunta al sistema nervoso centrale, studi molto recenti eseguiti dal gruppo del Prof. Di Marzo, hanno dimostrato per la prima volta in ambito scientifico che: (i) sia in cellule muscolari murine che umane, il 2-AG gioca un ruolo chiave nella promozione del processo di proliferazione, ma al contrario impedisce il loro completo processo di maturazione mediante l’inibizione dei canali del potassio Kv7; (ii) il 2-AG ha un ruolo chiave durante le fasi di formazione e sviluppo del muscolo scheletrico sia in fase embrionale che post-natale; (iii) sia nei muscoli scheletrici dei topi che dei pazienti affetti da Distrofia muscolare di Duchenne, si riscontra un’aumentata attività del sistema endocannabinoide; (iv) l’inibizione farmacologica dell’ ECS risulta in un significativo miglioramento locomotorio e cognitivo nei topi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (Iannotti et al., Nature Commun. 2018; Iannotti et al., Br J Pharmacol. 2018; Iannotti et al., PNAS 2014).
L’Endocannabinoid Research Group (ERG) è un gruppo di ricerca multidisciplinare fondato nel 1995 dal Prof. Vincenzo Di Marzo nei laboratori dell’Istituto di Chimica Biomolecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche (ICB-CNR) di Pozzuoli (NA). A tale gruppo aderirono, e contribuirono alla sua nascita, vari Istituti di ricerca del CNR e Università dell’area napoletana e salernitana (Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli” e Università degli Studi di Salerno). Storicamente l’oggetto della ricerca scientifica dell’ERG è lo studio degli Endocannabinoidi e delle ammidi bioattive degli acidi grassi a lunga catena. Tuttavia dal 1995 ad oggi la conoscenza del Sistema Endocannabinoide e lo studio degli elementi che ne fanno parte si è estesa notevolmente. Infatti, le scoperte dell’ultimo decennio hanno suggerito di espandere la nostra visione di tale sistema e di considerarlo come un vero e proprio –oma, rinominato quindi “endocannabinoidoma”.
In ambito medico scientifico il termine “Sistema Endocannabinoide - ECS” fa riferimento a un numeroso gruppo di molecole che nel nostro organismo adempie alla produzione e funzione dei due principali mediatori lipidici endocannabinoidi noti come Anandamide (AEA) and 2-Arachidonoilglicerolo (2-AG). Sin dalla loro identificazione, è apparso evidente come sia l’AEA che il 2-AG giochino un ruolo di rilievo nel preservare l’omeostasi delle cellule, dei tessuti, degli organi e dell’organismo. Alterazioni dell’attività dell’AEA e del 2-AG sono state descritte in una pletora di disordini che interessano non solo il sistema nervoso centrale ma anche organi e tessuti periferici.
Nell’ambito delle Neuroscienze notevoli contributi sono stati forniti dall’ERG allo studio dell’endocannabinoidoma a partire dalla prima identificazione e caratterizzazione degli enzimi DAGLa e b, che giocano un ruolo chiave della biosintesi del 2-AG (Bisogno et al., JBC 2003), fino allo studio molecolare dei percorsi di segnalazione endocannabinoide-mediata fisiologicamente rilevanti e per i quali è stato dimostrato il ruolo omeostatico, in particolare nella regolazione ipotalamica dei circuiti dell’appetito (Di Marzo et al., Nature 2001; Cristino et al., PNAS 2013), nonché della loro disregolazione che sottende l’ obesità (Morello et al., PNAS 2016).
Ricerche dell’ERG hanno inoltre dimostrato come la modulazione del sistema endocannabinoide attraverso tools farmacologici o molecolari, anche mediante l’interazione con i recettori canale TRP(V), possa rappresentare una valida strategia terapeutica per il trattamento di patologie più o meno rare per le quali ad oggi non esiste ancora un trattamento terapeutico efficace. Esempio di ciò sono gli studi dove si dimostra come gli effetti neuroprotettivi che il cannabidiolo (CBD) ha in diversi modelli sperimentali di epilessia siano dovuti ad attivazione e veloce desensitizzazione del recettore canale TRPV1. Queste prove scientifiche corroborano, pertanto, l’impiego del cannabidiolo (oggi farmaco approvato FDA) come valida strategia terapeutica per il trattamento di alcune delle più severe forme di epilessia pediatriche farmaco resistenti come le Dravet e Lennoux Gasteau (Iannotti et al., ACS Chem Neurosci. 2014; Di Marzo, Nat Rev Drug Discov. 2018).
Gli sforzi del gruppo si concentrano anche sullo sviluppo di approcci di targeted lipidomics per identificare nuove molecole correlate agli endocannabinoidi ed investigarne il loro ruolo biologico sia in modelli di disordini neurodegenerativi che di trauma cranico. In particolare, molto recentemente, il gruppo ha dimostrato come nell’insula di un modello murino di mild-TBI il trauma producesse un aumento considerevole di un membro poco conosciuto della famiglia delle N-aciliglicine, l’N-oleoilglicina (OlGly), in grado di ridurre la preferenza alla nicotina e i sintomi da astinenza, fenomeno riportato essere associato ad alcune forme di mild-TBI (Donvito, Piscitelli et al., Neuropharmacology. 2019).
In aggiunta al sistema nervoso centrale, studi molto recenti eseguiti dal gruppo del Prof. Di Marzo, hanno dimostrato per la prima volta in ambito scientifico che: (i) sia in cellule muscolari murine che umane, il 2-AG gioca un ruolo chiave nella promozione del processo di proliferazione, ma al contrario impedisce il loro completo processo di maturazione mediante l’inibizione dei canali del potassio Kv7; (ii) il 2-AG ha un ruolo chiave durante le fasi di formazione e sviluppo del muscolo scheletrico sia in fase embrionale che post-natale; (iii) sia nei muscoli scheletrici dei topi che dei pazienti affetti da Distrofia muscolare di Duchenne, si riscontra un’aumentata attività del sistema endocannabinoide; (iv) l’inibizione farmacologica dell’ ECS risulta in un significativo miglioramento locomotorio e cognitivo nei topi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (Iannotti et al., Nature Commun. 2018; Iannotti et al., Br J Pharmacol. 2018; Iannotti et al., PNAS 2014).
Un altro contributo fondamentale del gruppo di ricerca è stato lo sviluppo di nuove molecole per il targeting selettivo del sistema endocannabinoide e per l’uso terapeutico dei cannabinoidi in diverse malattie sia centrali che periferiche. In particolare, sono stati caratterizzati nuovi scaffold per il trattamemto di patologie infiammatorie cutanee (Mugnaini et al, Eur J Med Chem. 2019) e per il trattamento della malattia dell’Alzheimer (Montanari et al., Eur J Med Chem. 2019). Infine, il gruppo ERG è stato fra i primi a condurre studi pionieristici che proponessero l’utilizzo curativo e non palliativo di fitocannabinoidi non psicotropici in diverse patologie tumorali quali carcinoma della mammella (Ligresti et al. J Pharmacol Exp Ther. 2006) e carcinoma prostatico (De Petrocellis et al., Br J Pharmacol. 2013).
Oltre a tali evidenze, sforzi attuali del gruppo di studio di ricerca sugli endocannabinoidi puntano alla comprensione della funzione del microbiota intestinale e della sua interazione con l’endocannabinoidoma nel controllo delle funzioni del sistema nervoso centrale, periferico così come del sistema scheletrico muscolare. Tali connessioni funzionali sono conosciute come “asse intestino-cervello” e “asse intestino-muscolo”. Infatti, recentemente il Prof. Di Marzo è diventato direttore dell’Unita’ Mista Internazionale di Ricerca Chimica e Biomolecolare sul Microbioma tra CNR e Université Laval, Quebec City, Canada (www.umilaval.cnr.it).
Oltre a tali evidenze, sforzi attuali del gruppo di studio di ricerca sugli endocannabinoidi puntano alla comprensione della funzione del microbiota intestinale e della sua interazione con l’endocannabinoidoma nel controllo delle funzioni del sistema nervoso centrale, periferico così come del sistema scheletrico muscolare. Tali connessioni funzionali sono conosciute come “asse intestino-cervello” e “asse intestino-muscolo”. Infatti, recentemente il Prof. Di Marzo è diventato direttore dell’Unita’ Mista Internazionale di Ricerca Chimica e Biomolecolare sul Microbioma tra CNR e Université Laval, Quebec City, Canada (www.umilaval.cnr.it).
